Biologie du vieillissement

Même s’il est inéluctable, le vieillissement est influençable. L’amélioration des conditions d’hygiène et la diminution de la morbidité ont allongé la durée de vie chez l’Homme ; mais la biologie nous apprend que la longévité dans les différentes espèces animales n’est pas une donnée fixe mais modulable en fonction des conditions expérimentales. Le vieillissement fait suite à une période de croissance, puis à une période de reproduction. Pour les uns, la mort survient lorsque l’immortalité de la lignée germinale a été assurée ; pour d’autres, elle est le résultat inévitable de l’usure cellulaire. Quatre processus moléculaires et cellulaires ont été particulièrement étudiés dans divers modèles expérimentaux, dont le ver C. elegans, la mouche D. melanogaster et la souris : — l’inhibition de l’axe insuline/IGF-1 ; — la production des espèces réactives de l’oxygène ; — le raccourcissement des télomères ; — l’autophagie dans les lysosomes. Les maladies génétiques du vieillissement montrent l’importance des lamines qui constituent les filaments intermédiaires du noyau. Une mutation empêchant la maturation complète de la lamine A est la cause de la progeria. Il est difficile de proposer un marqueur biologique du vieillissement. On peut simplement réunir plusieurs paramètres biologiques dont l’augmentation est un facteur de risque de l’athérome et des maladies cardiovasculaires. Nos différents organes vieillissent avec des particularités propres : les vaisseaux deviennent rigides ; le coeur est envahi par la fibrose ; le cerveau subit la dégénérescence neurofibrillaire et des plaques séniles apparaissent ; la rétine est touchée par la dégénérescence maculaire liée à l’âge ; le fonctionnement rénal décline avec la diminution de la filtration glomérulaire ; les défenses immunitaires s’amenuisent ; la reproduction est un cas à part parce que, si la longévité s’est accrue, la chronologie du cycle reproductif et l’âge de la ménopause n’ont pas été modifiés ; la fréquence des cancers augmente avec l’âge. En raison de l’évolution des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, la thérapeutique doit être adaptée à l’âge. En conclusion, des recommandations sont formulées. L’exercice physique et le contrôle de l’apport alimentaire restent les seules mesures préventives validées du vieillissement ; des études récentes contribuent à élucider le mécanisme de leurs effets. Although aging is unavoidable, its course can be influenced by various factors, as illustrated by the increase in life expectancy associated with improvements in hygiene and with the general reduction in morbidity. Longevity has also been altered experimentally in some animal species. Aging follows a period of growth and reproduction. Death may occur when the immortality of the germinal line has been ensured. In other cases it results from gradual cellular deterioration. Four principal molecular and cellular processes have been studied in experimental models (mainly mice, worms and fruit flies): — inhibition of the insulin/IGF-1 axis increases life expectancy by allowing a transcription factor (DAF-16 in C. elegans, FoXo in mice) to enter the nucleus, where it stimulates the expression of genes encoding survival-promoting proteins ; one such inhibitor is Klotho protein ; — the detrimental effects of highly toxic reactive oxygen species, mainly produced in the mitochondria, are partly controlled by scavenging molecules and enzymes. Their accumulation leads to DNA, lipid and protein changes, resulting in cell dysfunction ; — the telomeres situated at the ends of each chromosome get shorter with time because of inadequate telomerase activity, and this appears to be associated with diminished longevity ; — autophagia within lysosomes destroys altered proteins and thereby maintains cell homeostasis. However, this activity diminishes with time, resulting in the accumulation of toxic metabolites in the cell, dysfunction of the endoplasmic reticulum and mitochondria, and increased apoptosis. Studies of genetically mediated aging disorders have revealed the importance of lamins (intermediate nuclear filaments). For example, a mutation that prevents the protein lamin A from maturing is the cause of progeria, a disease associated with an acceleration of most aging processes and with premature death. There is no single biological marker of aging. In contrast, a combination of Nt-proBNP, troponin I, C-reactive protein and cystatin may be useful, as increased levels are a risk factor for atheroma and cardiovascular diseases, both of which are associated with aging. The different organs age in different ways: vessel walls become rigid due to protein glycation and develop atheroma ; the heart is invaded by fibrosis ; the brain suffers from neurofibrillar degeneration and senile plaques (responsible for Alzheimer’s disease) ; the retina undergoes macular degeneration ; renal function declines in parallel with the fall in the glomerular filtration rate due to a gradual decrease in the nephron pool ; and immune defenses become less effective due to the functional degradation of B and T lymphocytes and thymus involution. Reproduction is a special case: despite the increase in human longevity, the chronology of the reproductive cycle and the age of menopause onset have not changed. The frequency of cancers increases with age, due to the increase in somatic mutations and the decline in immune defenses. Drug therapy must be adapted to age, owing to age-related changes in pharmacology. Physical exercise and dietary measures are currently the only known ways of slowing the aging process.